Czy nowotwór to wyrok? Nowoczesne terapie przeciwnowotworowe

Czy nowotwór to choroba nowożytna?

Obecnie choroby nowotworowe są jedną z głównych przyczyn zgonów (w Polsce odpowiadają za 1/4 zgonów, będąc na drugim miejscu za chorobami układu krążenia). W 2020 roku zdiagnozowano na całym świecie ponad 19 mln nowych przypadków i ok. 9,6 mln zgonów na nowotwory złośliwe. Ponadto, każdego roku odnotowuje się tendencję wzrostową. Przypuszcza się, iż przyczyną wzrostu zachorowań i zgonów jest nagromadzenie szkodliwych czynników w żywności czy powietrzu oraz wydłużenie życia. Można by zatem przypuszczać, iż nowotwory to choroba współczesna. Okazuje się jednak, iż pierwsze doniesienia o nowotworach u ludzi datuje się na ok. 3000 rok. p.n.e. W starożytnym Egipcie (ok. 1500-1600 r. p.n.e.) podejmowano pierwsze próby leczenia nowotworów, z kolei pierwsze próby opisania choroby przypisuje się Hipokratesowi (ok. 460-ok. 360 r. p.n.e.), który wprowadził słowo onkos, oznaczające powstałą w wyniku choroby masę, oraz karkinos i karkinomas, oznaczające łagodne i złośliwe zmiany.

A zatem: czym jest nowotwór?

Nowotwór to niekontrolowany wzrost i rozwój komórek naszego organizmu. Każda komórka naszego ciała posiada swoiste systemy kontroli, regulujące jej proliferację (podziały komórkowe), dojrzewanie, różnicowanie, a nawet śmierć. Gdy dochodzi do zaburzenia prawidłowego funkcjonowania tych systemów, komórka może ulec transformacji nowotworowej. Proces ten, często trwający miesiącami lub latami, nosi nazwę kancerogenezy. Polega on na powstaniu mutacji, a następnie ich nagromadzeniu (Ryc. 1). Komórki stają się coraz bardziej odmienne od prawidłowych (Ryc. 2) i nabywają nowych cech (Ryc. 3)

Czy każda mutacja prowadzi do kancerogenezy?

Aby doszło do transformacji nowotworowej, mutacje muszą pojawić się w określonych genach, które podzielono na dwie grupy: protoonkogeny i geny supresorowe. Protoonkogeny kodują białka (np. Ras, Raf, Myc), które mają za zadanie napędzać proliferację komórek czy sprzyjać ich przeżyciu. W wyniku mutacji nadmiernie pobudzają wzrost i rozwój komórek. Z kolei produkty genów supresorowych (np. białka p53 i pRb) mają za zadanie hamować podziały komórek, wstrzymywać ich wzrost w sytuacji uszkodzenia DNA czy kierować na drogę apoptozy (programowanej śmierci komórki), jeżeli uszkodzenia są niemożliwe do naprawienia. Mutacje w genach supresorowych prowadzą do ich inaktywacji. W rezultacie, dochodzi do pobudzenia podziałów komórek i zniesienia nadzoru nad nimi.

Typy nowotworów. Czy każdy nowotwór to rak?

Wyróżnia się 3 typy nowotworów pod względem ich złośliwości: łagodne, miejscowo złośliwe i złośliwe. Informacje zawarte w tym komentarzu odnoszą się głównie do nowotworów złośliwych, ze względu na ich poważny przebieg i wysoką śmiertelność. Nowotwory łagodne mogą wzrastać w ograniczonym stopniu, nie tworzą przerzutów i zwykle nie zagrażają pacjentowi, część z nich nie wymaga leczenia. Na pewno każdy słyszał termin „rak”. Czy jednak każdy nowotwór to rak? Nowotwór jest terminem szerszym, obejmuje wiele zespołów chorobowych o wspólnych cechach. Rak z kolei to nowotwór złośliwy wywodzący się z tkanki nabłonkowej (stanowi ok. 80% nowotworów złośliwych). Do pozostałych nowotworów złośliwych należą: czerniak, nowotwory złośliwe układu nerwowego (głównie glejak), mięsak i kostniakomięsak, chłoniak, białaczka, potworniak.

Klasyczne terapie przeciwnowotworowe

Od wielu już lat złotym standardem leczenia nowotworów są trzy metody: resekcja chirurgiczna, radioterapia i chemioterapia. Postęp nauki i medycyny pozwolił na opracowanie ich lepszych, bezpieczniejszych form. Operacje chirurgiczne są mniej inwazyjne dzięki zastosowaniu laserów czy kamer, chemioterapeutyki stosowane obecnie są bardziej bezpieczne, z kolei radioterapia jest bardziej precyzyjna, dzięki czemu promieniowanie jest ograniczone do bardzo niewielkiego obszaru.

Nowoczesne terapie przeciwnowotworowe

Nowoczesne terapie przeciwnowotworowe polegają na celowaniu w białka lub geny kluczowe w regulacji kancerogenezy, dlatego też zwane są terapiami celowanymi. Dzięki temu dochodzi do ograniczenia wzrostu guza, zahamowania proliferacji, migracji czy przerzutowania komórek, uwrażliwienia je na apoptozę lub stymulacji układu immunologicznego do ich zniszczenia. W przypadku zastosowania opisanych poniżej terapii, możliwe jest nawet kilkukrotne przedłużenie życia pacjenta w przypadku nowotworów bardziej zaawansowanych czy też kilkukrotnie większy odsetek remisji nowotworów u pacjentów.

Inhibitory kinaz tyrozynowych

Wiele procesów komórkowych regulowanych jest przez enzymy należące do grupy kinaz, odpowiedzialnych za aktywację określonych białek poprzez ich fosforylację. Szczególnie duże znaczenie w kancerogenezie odgrywają kinazy tyrozynowe, które bardzo często występują w zmutowanej postaci, przez co mogą być konstytutywnie aktywne. Przykładem takiej kinazy jest receptor EGFR w przypadku raka płuca, czy też receptor HER2, którego gen ulega nadekspresji w przypadku raka piersi. Zablokowanie tych receptorów odpowiednimi lekami (np. Erlotinib w leczeniu raka płuca czy przeciwciało monoklonalne Trastuzumab w leczeniu raka piersi) skutkuje ograniczeniem wzrostu guza.

Immunoterapia

Immunoterapia ma na celu stymulację układu immunologicznego gospodarza do walki z nowotworem. Istnieją różne typy tej terapii, najczęściej stosowanym jest immunoterapia z zastosowaniem przeciwciał monoklonalnych o specyficzności względem CTLA-4 i PD-1. Białka te znajdują się na powierzchni limfocytów T i służą jako „wyłączniki” tych komórek, co ma m.in. zapobiegać reakcjom autoimmunologicznym. Komórki nowotworowe posiadają na swojej powierzchni ligandy dla tych receptorów, dzięki czemu mogą inaktywować limfocyty T. Zablokowanie CTLA-4 lub PD-1 na komórkach limfocytów lub ich ligandów na powierzchni komórek nowotworowych poprzez podanie swoistych przeciwciał monoklonalnych wykazało istotny efekt terapeutyczny.

Immunoszczepionki

Immunoszczepionki są typem immunoterapii i oparte są na uwrażliwieniu układu immunologicznego na komórki nowotworowe. Najczęściej stosuje się jeden z dwóch rodzajów tej terapii: i) komórki immunologiczne pacjenta inkubowane z antygenami nowotworowymi lub ii) modyfikowane genetycznie komórki nowotworowe produkujące cytokiny przyciągające komórki immunologiczne w miejsce guza.

Terapia CAR-T

Kolejny typ immunoterapii, w której wykorzystuje się modyfikowane limfocyty T. - od pacjenta pobiera się jego własne limfocyty T, odpowiednio się je modyfikuje, w wyniku czego ich receptor TCR (wykorzystywany do rozpoznawania antygenów) zastąpiony zostaje tzw. „receptorem chimerycznym” (CAR). Receptor CAR wykazuje większą specyficzność względem komórek nowotworowych, dzięki czemu takie limfocyty dużo skuteczniej rozpoznają i eliminują te komórki.

Terapia genowa

Terapia fotodynamiczna

W tej terapii stosuje się fotouczulacz, czyli związek, który po zadziałaniu na niego światłem zmienia swoją strukturę chemiczną. Towarzyszy temu wytworzenie tlenu singletowego, który uszkadza komórki oraz reaktywnych form tlenu (ROS), które, obok uszkodzenia komórek, powodują także ściągnięcie w miejsce guza komórek immunologicznych. Co ważne, fotouczulacz wykazuje specyficzność względem komórek nowotworowych, tj. lokuje się tylko wewnątrz nich. Ograniczeniem tej metody jest konieczność naświetlania miejsca guza odpowiednim światłem, w związku z czym terapia ta znalazła największe zastosowanie w leczeniu nowotworów występujących na powierzchni ciała (np. czerniaki). Obecnie jednak wprowadza się modyfikacje, dzięki którym terapia fotodynamiczna może zostać zastosowana do niszczenia guzów wewnątrz ciała. W tym celu do miejsca guza wprowadza się sondę ze źródłem światła dla fotouczulacza lub wprowadza się drugą substancję, której zadaniem jest emisja światła.

„Lek na raka”?

W dobie bardzo intensywnego postępu nauk biomedycznych i tak dużej dostępności nowoczesnych terapii wysuwa się pytanie: dlaczego zatem nie powstał lek na raka? Otóż, moim zdaniem, lek na raka nie powstanie nigdy. Mowa oczywiście o panaceum, które będzie skuteczne względem wszystkich typów nowotworów. Ale dlaczego? Na to pytanie postaram się odpowiedzieć w kolejnym artykule.

Podsumowanie
W dzisiejszych czasach nowotwór nie jest wyrokiem. Zarówno nowoczesne podejście do klasycznych terapii, jak i terapie celowane dają ogromne możliwości terapii tak różnorodnego zespołu chorób, jakim są nowotwory. Terapie te, cały czas rozwijane i udoskonalane, dają zatem szansę dla milionów ludzi na całym świecie.

*dr Mateusz Pięt – adiunkt w Katedrze Wirusologii i Immunologii, Instytutu Nauk Biologicznych UMCS. Do jego zainteresowań naukowych należą przede wszystkim mechanizmy regulacji kancerogenezy i przerzutowania komórek nowotworowych oraz metody i narzędzia inżynierii tkankowej. W swojej działalności naukowej zajmuje się poznawaniem szlaków regulacji wzrostu, rozwoju i migracji komórek nowotworowych oraz ingerencją różnych substancji, naturalnych i syntetycznych, w te szlaki. Szczególną uwagę skupia na procesach kluczowych dla migracji komórek raka jelita grubego.